В отличие от антигенов бактерий все вирусные антигены имеют белковую природу (гликопротеины, фосфопротеины, нуклеопротеины). Протективными свойствами обладают поверхностные белки, обеспечивающие слияние вируса с клеткой, и белки, расположенные в более глубоких слоях вируса.

Процесс раз­вития вируса в организме хозяина совершается в две фазы: внеклеточную и внут­риклеточную.

В развитии противовирусного иммунитета участвуют гуморальные и клеточ­ные факторы (рис. 11). Особенности противовирусного иммунитета обусловлены своеобразием строения и биологии вирусов. Иммунитет направлен на нейтрали­зацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.

В гуморальном противовирусном иммунитете первостепенное значение имеют вируснейтрализующие антитела, образующиеся на поверхностные анти­гены вируса. Антитела, направленные против внутренних структур вируса, менее эффективны. Кроме вируснейтрализующих антител в противовирусном имму­нитете участвуют: антитела (преимущественно IgA), блокирующие взаимодейст­вия вируса с клеточными рецепторами; комплемент-связывающие антитела; антитела, участвующие в антителозависимой цитотоксичности. К основным кле­точным факторам противовирусного иммунитета относятся: специфические ци-

тотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы, EK-клетки, Т-эффекторы замедленной гиперчувствительности, макрофаги.

Приобретенный противовирусный иммунитет, как и другие виды антиин­фекционного иммунитета, начинает развиваться со стадии представления анти­гена Т-хелперам. Макрофаг или другая вспомогательная клетка представляет Т-хелперу комплекс, состоящий из фрагмента вирусного антигена и продукта гена гистосовместимости класса I или II. Напряженность противовирусного им­мунитета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитоток­сических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вызывают лизис инфи­цированных вирусом клеток после их активации комплексом вирусного антигена с продуктами ГКГ класса I.

Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредст­венно на вирус или на клетки, инфицированные вирусом. В связи с этим можно выделить две основные формы участия антител в развитии противовирусного иммунитета.

Одна из них - нейтрализация вируса антителами. Такая нейтрализация препятствует рецепции вируса на клетке и проникновению его в клетку. Эффект нейтрализации усиливается в присутствии кофактора или комплемента, а также антиидиотипических антител, которые появляются на поздних сроках инфекции и связывают иммуноглобулиновые эпитопы комплекса, состоящего из вирусных частиц и антител. Опсонизация вирионов с помощью антител способствует фа­гоцитозу.

Комплекс, состоящий из вирусных частиц и иммуноглобулина, связы­вается с поверхностью макрофага за счет его Fc-рецепторов. Интернализация комплекса в фагоцитарной вакуоле ведет обычно к гибели возбудителя.

Вторая форма участия антител - иммунный лизис инфицированных клеток. Возможны два варианта такой цитотоксичности. Комплементзависимая цитоток­сичность возникает при действии антител на антигены, экспрессированные на поверхности инфицированной клетки, с последующей активацией системы комп­лемента. В другом случае взаимодействие инфицированной клетки с антителами класса IgG оказывается недостаточным для гибели клеток-мишеней. Цитотоксич­ность возникает, если клетки-мишени дополнительно контактируют с клетками, несущими рецепторы к Fc-фрагментам IgG. Такими клетками являются О-лимфо- циты (ни Т-, ни В-клетки), полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, которые не обладают специфичностью по отношению к вирусному антигену.

Основную массу противовирусных антител составляют IgG. Антитела клас­са IgM могут свидетельствовать о недавно перенесенной инфекции, они появля­ются раньше и раньше исчезают по сравнению с IgG-антителами. При многих энтеровирусных и ротавирусных инфекциях важное значение приобретает мест­ный иммунитет, связанный с образованием и секрецией антител класса IgA.

Гуморальный иммунитет участвует в развитии противовирусной устойчи­вости при инфекциях, вызванных арбо-, энтеро-, риновирусами, которые обла­дают цитопатогенными свойствами. Антитела нейтрализуют вирус после гибели клеток-мишеней. Доказана обратная зависимость между заболеваемостью не­которыми инфекциями и титрами соответствующих противовирусных антител О значении циркулирующих антител в противовирусном иммунитете свидетельст-

вует большой практический опыт применения иммуноглобулинов для пассивной иммунизации людей против кори, краснухи, клещевого энцефалита, бешенства, гепатита А и В.

При других вирусных заболеваниях антитела являются лишь свидетелями иммунного ответа на вирус. Некоторые вирусы, например, аденовирусы, могут длительно персистировать в организме при наличии антител. Даже высокий уро­вень антител не исключает затяжное течение некоторых вирусных инфекций (врожденная краснуха, подострый склерозирующий панэнцефалит и др.). При недостаточной концентрации антител может возникать феномен усиления реп­родукции вирусов. Антитела могут защищать вирус от действия протеолитичес­ких ферментов клетки что (при условии сохранения жизнеспособности вируса) приводит к усилению репликации вируса.

Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус толь­ко тогда, когда вирус, разрушив одну клетку, распространяется на другую. Неко­торые вирусы, например, вирусы герпеса, цитомегалии переходят из клетки в клетку по цитоплазматическим мостикам и избегают действия циркулирующих антител. В этом случае и в случае интегрированной формы вирусной инфекции, когда вирусный геном интегрируется в ДНК чувствительных клеток, основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные преж­де всего с действием специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффек- торов ГЗТ и макрофагов.

Первостепенное значение в противовирусном иммунитете имеет процесс формирования специфических цитотоксических Т-лимфоцитов. Предшественник таких лимфоцитов активируется с одной стороны комплексом вирусного анти­гена с продуктами генов гистосовместимости класса I, а с другой стороны, раст­воримыми медиаторами Т-хелперов. Образующиеся цитотоксические лимфоци­ты способны лизировать клетки, инфицированные вирусом, реагируя на вирусный антиген, ассоциированный с антигенами гистосовместимости класса I.

Для цитотоксического действия Т-лимфоцитов на клетки-мишени необхо­дим непосредственный контакт клеток, после этого происходит изменение мем­бранной проницаемости клетки-мишени, ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого цитоплазмы в окружающую среду. Предпола­гается, что механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мембран­ных ферментных систем на участках прилипания клеток, образованием цито­плазматических мостиков между клетками и действием лимфотоксина.

Специфические Т-киллеры появляются на ранних сроках (через 1-3 суток после заражения), их активность достигает максимума через неделю и медлен­но понижается на протяжении нескольких недель, хотя клетки памяти цитоток­сических лимфоцитов сохраняются длительное время. Таким образом, образо­вание цитотоксических Т-лимфоцитов является ранним иммунным ответом, нередко предшествующим образованию циркулирующих антител.

Существенную роль в противовирусном приобретенном иммунитете игра­ют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознает вирусный антиген в ассоциации с антигенами гистосовместимости преимущественно класса II и выделяют меди­аторы клеточного иммунитета. Среди медиаторов особое значение имеет лим-

фотоксин, вызывающий гибель инфицированных клеток-мишеней, и медиато­ры, активирующие функцию макрофагов. Роль специфических клеточных фак­торов особенно важна при инфекциях, при которых вирус недоступен действию антител. Вирусы, поступившие в межклеточную жидкость, подвергаются нейт­рализации с помощью антител, (3-ингибиторов и температурной денатурации. Макрофаги фагоцитируют инфицированные вирусом живые и распадающиеся клетки. Одним из факторов противовирусного иммунитета является интерфе­рон, который образуется в большом количестве в местах размножения вируса. Интерферон не оказывает прямого действия на вирус, он усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости, вызывает специфическое торможение транс­крипции вирусного генома и специфическое подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.

Прочность иммунитета при различных вирусных инфекциях значительно варьирует. При некоторых инфекциях, например, ветряной оспе, кори, пароти­те, краснухе иммунитет достаточно стойкий. Повторные заболевания в этих слу­чаях редки. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей и кишечного тракта. Например, при гриппе иммунитет сохраняется в тече­ние нескольких месяцев. Повторное заболевание гриппом объясняется прежде всего тем, что происходит постоянный дрейф поверхностных антигенных вирус­ных белков и смена циркулирующих штаммов. Антитела, вызванные одним суб­штаммом вируса, могут перекрестно реагировать с новым субштаммом, однако Т-клетки, определяющие противовирусный иммунитет, неспособны реагировать на клетки, инфицированные другим субштаммом.

Существует несколько способов, с помощью которых вирусы могут избе­жать действия иммунных факторов.

1. ДНК-содержащие вирусы и ретровирусы включаются в геном клеток и при­обретают способность распространяться не только от клетки к клетке, но и по вертикали через потомство инфицированных клеток. Во многих случаях генетические изменения в клетках не столь значительны, чтобы вызвать экс­прессию вирусного антигена в количестве, достаточном для индукции силь­ного иммунного ответа.

2. У некоторых видов вирусов (герпесвирусы, парамиксовирусы и др.) преоб­ладает феномен межклеточной передачи возбудителя в монослое, когда вирус непосредственно переходит от клетки к клетке без появления выра­женной вирусемии. В этом случае происходит слияние инфицированных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток.

3. Вирусы могут размножаться в клетках, которые в норме находятся в усло­виях физиологической изоляции от действия иммунной системы.

4. Слабый иммунный ответ возникает в случаях недостаточности образова­ния комплекса между протеинами вируса и антигенами гистосовместимо­сти класса 1 или торможения транспорта этого комплекса на поверхност­ную мембрану клеток.

5. Вирусы могут выделять белки, имеющие сходство с рецепторами к цитоки­нам (интерферону, фактору некроза опухоли и др.) и блокирующие актив­ность медиаторов иммунного ответа.

6. Некоторые растворимые вирусные молекулы блокируют активность анти­тел, цитокинов и компонентов комплемента, предохраняя вирионы от раз­рушения.

7. Вследствие ошибок в синтезе вирусной ДНК могут появляться новые вари­анты антигенов, входящих в состав вириона. Например, изменения в струк­туре др 120 ВИЧ ослабляет способность ранее синтезированных антител взаимодействовать с вирусом иммунодефицита.

В процессе эволюции сформировалась сложная система защиты организма от внедрения чужеродных и патогенных агентов, состоящая из центральных и периферических органов и тканей, и названная иммунной системой. Главная задача этой системы – уничтожение проникшего в организм инородного агента или клеток организма, приобретших признаки «чужого».

Основными звеньями этой системы являются иммунокомпетентные клетки – Т- и В-лимфоциты, моноциты, , полиморфноядерные , NK-клетки, дендритные клетки и др.

Координация функционирования различных звеньев иммунной системы осуществляется с помощью цитокинов – полипептидов, продуцируемых клетками и являющихся средством коммуникации между ними.

– это единый процесс взаимодействия клеточных, гуморальных, общефизиологических реакций организма на чужеродный (в т.ч. вирусный) агент.

Различают неспецифический (естественный, врожденный) и специфический (адаптивный, приобретенный). Защита организма является результатом совместного действия многих звеньев неспецифического и специфического иммунитета.

Начальной реакцией организма на внедрение вирусного агента, является экспрессия антивирусных цитокинов, таких как?- ИФН и?-ИФН, которые оказывают прямой антивирусный эффект. Эти ИФН взаимодействуют со своими рецепторами и передают сигнал ядру клетки. Включаются гены белков, ингибирующих репликацию вируса в клетке.

ИФН также играют доминирующую роль в активации клеток естественного иммунитета (NK-клеток и макрофагов) и адаптивного иммунного ответа (CD8 + -Т-лимфоцитов).

При этом происходит активация хемокинов, привлекающих к входным воротам инфекции гранулоциты и ; синтез макрофагами ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО (), усиление адгезии циркулирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов с выходом из сосудов и миграцией в очаг инфекции. ИЛ-1 с током крови попадает в мозг и воздействует на центр терморегуляции, приводя к повышению температуры тела, что также является одним из механизмов защиты организма.

Кроме того ИЛ-1 служит сигналом к активации CD4 + -Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, секретируют ИЛ-2 и?-ИФН. Эти активируют NK-клетки и CD8 + -Т-лимфоциты, которые с помощью цитотоксина перфорина вводят в инфицированную вирусом клетку растворимые белки (протеолитические и липолитические ферменты), приводящие к гибели клетки-мишени. Причем антивирусный потенциал NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) обусловлен не только цитолитическими свойствами этих эффекторных клеток, но и их способностью продуцировать?-ИФН и ФНО с подключением механизмов опосредованного апоптоза.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ИММУНИТЕТ

Главной задачей неспецифического иммунитета является быстрое реагирование на внедрение чужеродного патогенного агента.

Для неспецифического иммунитета характерно наличие следующих звеньев.

(а также моноциты, полиморфноядерные лейкоциты-гранулоциты) играют самостоятельную роль в противовирусном иммунитете: они имеют значение в фагоцитозе вирусов и, особенно, комплексов вирусных () со специфическими антителами (). Помимо этого макрофаги вовлечены в кооперацию с Т-клетками (посредством секретируемого ими ИЛ-1), обеспечивающими специфический адаптивный иммунитет. При этом макрофаги наряду с дендритными клетками образуют группу антигенпрезентирующих клеток (АПК).

Дендритные клетки – это популяция клеток, которые, как и макрофаги, обладают способностью презентировать Т- и В-лимфоцитам. Незрелые дендритные клетки – это многоядерные подвижные клетки, больше всего их содержится в коже и эпителии (клетки Лангерганса), которые, после захвата вируса и расщепления его до пептидов, начинают синтезировать?-ИФН и перемещаются в лимфатические узлы, где оседают и становятся неподвижными АПК. Дендритные клетки повышают продукцию?-ИФН и усиливают цитотоксические функции NK-клеток.

Система ИФН состоит из двух классов: в первый входят?-ИФН (по старой терминологии – лейкоцитарный; около 20 подтипов) и?-ИФН (фибробластный; 1 подтип); второй класс ИФН представлен?-ИФН. ИФН система является первой линией обороны при внедрении вируса и активируется в считанные минуты и часы. Интерфероны являются частью цитокиновой сети и выделение их в отдельную систему обусловлено их ролью в защите от вирусов. Гены ИФН 1-го класса имеются в геноме всех клеток (в 9 хромосоме) и, как и гены других цитокинов, активируются лишь при поступлении соответствующего сигнала. ИФН обладают паракринным свойством, т.е. действуют не на свою клетку, а на соседние. ИФН 1-го класса обладают выраженным противовирусным действием. ?-ИФН, ген которого имеется в иммуннокомпетентных клетках (CD4 + , CD8 +) и локализуется в хромосоме 12, играет существенную роль в иммунных процессах, в частности в развитии клеточного иммунитета. Под влиянием?-ИФН Т-хелперы приобретают способность синтезировать (кроме?-ИФН) еще ИЛ-2, ИЛ-12 и ряд других цитокинов, потенцирующих клеточный иммунитет. ?-ИФН повышает способность макрофагов фагоцитировать вирусы.

Кроме того, оба класса интерферонов повышают уровень экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (МНС I), принимающих участие в презентации захваченного вирусного пептида на поверхности инфицированной клетки, тем самым делая ее узнаваемой для цитотоксических CD8 + -Т-лимфоцитов.

Система цитокинов . Профиль цитокинов определяется двумя субпопуляциями CD4 + -Т-хелперов (Th1 и Th2), образование которых происходит из так называемых Th0-лимфоцитов. , продуцируемые Th1-лимфоцитами – ?-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-12 – усиливают клеточный иммунитет, при котором клетки с рецепторами CD8 + играют важную роль в борьбе с инфекцией: ингибируют гуморальный иммунитет, в результате чего оказывают защитный эффект при инфекционных агентах, которые инактивируются в основном благодаря реакциям клеточного иммунитета.

Продуцируемые Th2-лимфоцитами – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, усиливают гуморальный иммунитет, т.е. они больше связаны с участием антител, и ингибируют клеточный иммунитете, в результате чего оказывают защитный эффект при патогенных агентах, удаляемых с помощью реакций гуморального иммунитета.

Естественные киллеры (NK -клетки) – это особая субпопуляция лимфоидных клеток, у которых отсутствуют антигенспецифические поверхностные рецепторы и нет узкой специализации, характерной для CD4 + — и CD8 + -Т-лимфоцитов.

До сих пор остается не вполне ясным, какие молекулярные механизмы и структуры важны для распознавания NK-клетками вирус-инфицированных клеток-мишеней. Рецепторы, отвечающие за индукцию NK-цитотоксичности, распознают на клетках-мишенях лиганды, которые, очевидно, отличаются от молекул МНС I, а активация NK-клеток в основном не является МНС-рестриктированным процессом.

NK-клетки реагируют на чужеродные структурные компоненты вирусов и эффективно лизируют инфицированные вирусом клетки и клетки опухолей. Главным преимуществом этих клеток является их способность действовать без промедления в качестве эффекторных клеток и ограничивать распространение вирусной инфекции на ранних этапах. Механизм цитотоксического действия NK-клеток связан с синтезом цитокина, белки которого относятся к классу перфоринов. После связывания перфорина с рецептором клетки-мишени через образующиеся каналы в клетку поступают гранзимы, приводящие клетку-мишень к гибели. Кроме того, NK-клетки продуцируют ряд цитокинов, принимающих участие в иммунных процессах (?-ИФН, хемокины и др.).

СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ИММУНИТЕТ

Специфический, или адаптивный, противовирусный иммунитет (в отличие от естественного, врожденного, иммунитета) определяется уникальными свойствами иммунных Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные, в т.ч. вирусные, антигены и формировать специфическую иммунную память, выражающуюся в усиленной и ускоренной реакции на повторную встречу с этим же инфекционным агентом.

На поверхности лимфоцитов имеются индивидуальные антигенсвязывающие рецепторы, благодаря которым они способны избирательно распознавать и специфически взаимодействовать с чужеродным антигеном (антигенными детерминантами, или эпитопами) в силу комплементарности (стерического соответствия, сродства). Сродство пространственных конфигураций обусловливает взаимодействие антигенных детерминант вируса с рецепторами Т- и В-лимфоцитов. В результате этого в лимфоцитах активируются метаболические процессы и лимфоциты приобретают способность пролиферировать в клоны абсолютно идентичных клеток, дифференцироваться в более зрелые клетки, выполняющие определенные эффекторные функции. Согласно клонально-селекционной теории Бернетта (1971), каждому клону иммунокомпетентных лимфоцитов присущ свой уникальный по специфичности рецептор, способный взаимодействовать только с определенной антигенной детерминантой.

Основными звеньями специфического иммунитета являются две популяции лимфоцитов: Т- и В-клетки. В свою очередь, Т-лимфоциты подразделяются на несколько функционально неоднородных субпопуляций.

Иммунокомпетентные В-лимфоциты реагируют, прежде всего, на внеклеточный вирус с последующей нейтрализацией антителами его инфекционных свойств, тогда как Т-лимфоциты элиминируют инфицированные вирусом клетки организма хозяина.

В вязи с этим различают: 1) опосредованный антителами гуморальный иммунитет, зависящий от В-клеток лимфоидной системы; 2) клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами.

Иммунные реакции как опосредованные Т-клетками, так и гуморальными антителами играют большую роль в противовирусной защите организма.

Клеточно-опосредованный специфический иммунитет. Механизмы клеточного противовирусного иммунного ответа организма в целом очень сложны и основаны на кооперации различных типов клеток – АПК (макрофагов и дендритных клеток), NK, Th, ЦТЛ – с гуморальными факторами: специфическими антителами и неспецифическими медиаторами (ИФН, цитокины, комплемент, ингибиторы и др.).

Кооперация клеток в иммунном ответе может быть как позитивной, так и негативной.

К основным субпопуляциям специфического иммунитета относятся эффекторы цитотоксических реакций: Т-лимфоциты (CD8 + и CD4 + ЦТЛ) и уже упоминавшиеся регуляторные CD4 + типа Th1 и Th2. Известно также существование множества других субпопуляций, выполняющих самые разнообразные функции.

CD8 + ЦТЛ несут на своей поверхностной мембране комплекса молекул: Т-клеточный АГ-связывающий рецептор, CD4 и CD8 (корецепторы). Именно с помощью трех этих видов молекул ЦТЛ специфически распознают процессированные до коротких пептидов (эпитопов) вирусные антигены на поверхности клеток-мишеней, представленные в ассоциации с антигенами МНС I. Т-клеточный АГ-связывающий рецептор сходен по своей структуре с таковым В-лимфоцитов и гуморальными антителами; он также относится к рецепторным молекулам суперсемейства .

Т-лимфоциты избирательно распознают чужеродные вирусные антигены лишь в сочетании со «своими», т.е. гомологичными (генетически однородными) антигенами МНС. Этот феномен получил название МНС-рестрикции.

Антигены МНС I имеются на поверхности всех клеток, которые играют существенную роль в распознавании вирусных антигенов Т-клеточными рецепторами ЦТЛ. Функция МНС I заключается в связывании мелких вирусспецифических пептидов внутри клетки и презентировании их CD8 + -Т-лимфоцитам на поверхности клетки.

CD8 + ЦТЛ, будучи эффекторными клетками, способны осуществлять прямой цитолитический эффект с деструкцией инфицированных вирусом гомологичных клеток (МНС I-рестриктированных) посредством секретируемого ими лимфотоксина перфорина.

CD4 + -Th-клетки играют важную роль в регуляции всех иммунных противовирусных реакций, опосредованных как ЦТЛ, так и В-клетками. В результате специфической антигенной стимуляции при участии АПК Th1- либо Th2-клетки активируются и пролиферируют в клоны, необходимые для дифференцировки других клеток, способных иммунно реагировать на этот антиген.

Кроме того, установлено, что CD4 + -лимфоциты могут действовать как прямые эффекторные клетки (CD4 + ЦТЛ), экспрессирующие перфорин. Перфорин, очевидно, играет основную роль в антиген-специфической цитотоксичности, опосредованной как CD8 + , так и CD4 + ЦТЛ.

Специфический гуморальный противовирусный иммунитет. Доказана огромная роль гуморального звена иммунного ответа, обусловленного антителами, наряду с Т-клеточными факторами иммунитета в противовирусной защите. Гуморальные представляют представляют собой не что иное, как иммуноглобулиновые АГ-связывающие рецепторы В-лимфоцитов. В основе специфичности лежит соответствие, взаимная комплементарность активного центра АТ пространственной конфигурации АГ-детерминанты.

Различают тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. В-клеточный ответ на тимуснезависимые АГ начинается с того, что АПК транспортируют вирус для прямой индукции В-лимфоцитов. Последние избирательно распознают и взаимодействуют с чужеродным АГ, после чего начинают активно пролиферировать с образованием клонов идентичных клеток с дальнейшей дифференцировкой в АТ-продуцирующие плазматические клетки, секретирующие специфические гуморальные АТ.

Большинство вирусных АГ являются тимусзависимыми, а это значит, что В-клеточный иммунный ответ на такие АГ нуждается в помощи медиаторов, продуцируемых Th2-клетками. В этом случае АПК сначала презентируют АГ-детерминанты, ассоциированные с МНС II, Т-хелперам, которые активируют В-клетки.

Несмотря на существование тимуснезависимого гуморального ответа, есть основания полагать, что тимусзависимый АТ-ответ наиболее эффективен.

Мономер молекулы иммуноглобулина (Ig) состоит из 2 идентичных тяжелых и 2 легких цепей, соединенных в определенную структуру дисульфидными связями. Каждая цепь содержит вариабельные и константные области.

Ввиду различий в константных областях тяжелых цепей подразделяются на пять классов: IgM, IgG, , IgE и IgD, значение которых в противовирусном иммунитете неодинаково. Наибольшую роль играют IgG, IgM и .

Антитела класса IgM возникают в результате первичной реакции организма на антиген. Они появляются первыми на ранних стадиях инфекции. Полагают, что они эффективны в виролизе и агглютинации вируса. IgM синтезируются без помощи CD4 + -T-клеток, но секретируемые этими клетками цитокины необходимы, как правило, для переключения с IgM на IgG.

IgG образуются в более поздние сроки, чем IgM. Они составляют 70-80 % сыворотки крови. Различают системный и локальный IgG-ответ. Гуморальные IgG играют важную роль в протективном иммунитете при острых и хронических инфекциях, они участвуют в элиминации вирусов, контролировании репликации вирусов и защите от реинфекции. IgG особенно эффективны в нейтрализации вирусов. Существенно, что антитела IgG могут проникать через плаценту от матери к плоду и обеспечивать трансплацентарный иммунитет.

Секреторные наряду с IgG определяют локальный иммунитет. Поступая из сыворотки или синтезируясь в слизистых оболочках, они важны для формирования местного иммунитета при вирусных инфекциях респираторного, кишечного, генитального трактов. Полагают, что сывороточные АТ и ЦТЛ являются основными факторами, от которых зависит исход инфекционного процесса и выздоровление организма, тогда как перекрестно реагирующие секреторные IgА имеют существенное превентивное значение: они предупреждают возникновение инфекций, вызываемых разными вирусными вариантами.

Антитела действуют как на свободный внеклеточный вирус путем его нейтрализации, виролизиса, агглютинирующего, опсонизирующего эффектов и др., так и на внутриклеточный вирус, участвуя в разрушении инфицированных клеток-мишеней с помощью эффекторных клеток или комплемента.

Нейтрализующая активность антител зависит от их аффинности и авидности. Аффинитет – это степень сродства АТ и АГ, выражающаяся константой равновесия и определяющая прочность их взаимодействия под влиянием межмолекулярных нековалентных связей. Авидность АТ характеризует прочность связи АГ с АТ.

На ранних стадиях инфекции образуются менее авидные АТ, легко диссоциирующие из комплексов с вирусами. Вторичный иммунный ответ развивается быстрее и проявляется более эффективно, нежели реакция на АГ. Это объясняется тем, что в организме сохраняются В-клетки памяти, стимулирующие синтез высокоафинных АТ. Установлена прямая зависимость между титрами специфических АТ в крови переболевших или вакцинированных лиц и резистентностью к вирусным инфекциям.

Гуморальный ответ организма формируется по отношению к определенным типам вирусов, к отдельным белкам и АГ-детерминантам вирусных белков. Но наряду с этим также имеет место индукция перекрестно реагирующих АТ, возникающих на общие АГ гетерологичных вирусов, что немаловажно для предупреждения инфекций, обусловленных разными вирусными вариантами, в т.ч. при вакцинации.

Неодинакова защитная роль АТ и при различных вирусных инфекциях, что зависит, прежде всего, от природы и свойств самого возбудителя и механизмов патогенеза инфекционного процесса. Взаимоотношения отдельных звеньев иммунитета при острых инфекциях отличаются от таковых при хронических и латентных вирусных инфекциях.

МЕХАНИЗМЫ УХОДА ВИРУСОВ ОТ ИММУННОГО КОНТРОЛЯ

Иммунная система не всегда обеспечивает надежную противовирусную защиту. Это объясняется тем, что многие вирусы имеют в своем арсенале средства, которые позволяют им более или менее успешно преодолевать иммунную защиту организма. Причем те или иные вирусы используют различные стратегии ухода от иммунного надзора. Одни вирусы обходят иммунный контроль со стороны организма хозяина за счет генерации мутантных вариантов, что приводит к нарушению презентации вирусных антигенов МНС I и позволяет этим вирусам избежать распознавания ЦТЛ. Другие вирусы непосредственно поражают лимфоидные клетки. Инфицирование вирусами лимфоцитов угнетает активность ЦТЛ и способствует становлению персистентной инфекции и латенции. Иммунные реакции оказываются не в состоянии полностью ликвидировать инфекцию, и вирус длительно персистирует в организме, не вызывая деструкции клеток.

ВИРУСНАЯ МИМИКРИЯ

Некоторые вирусы имеют гены, сходные с генами клетки-хозяина. Установлено, что эти гены кодируют белки, используемые вирусом для противодействия иммунным реакциям организма. Генетическое картирование их и установление гомологичных последовательностей с клеточными генами позволили считать, что они были захвачены вирусами в процессе эволюции и модифицированы в пользу вируса. Это могут быть гены цитокинов, их рецепторов, ростовых факторов, белков МНС I и др. Многие из них очень похожи на соответствующие клеточные гены, другие, имея незначительную долю гомологии, тем не менее, имеют функциональное сходство. Функционирование таких генов может вести к ингибированию синтеза или процессинга клеточных белков, важных для иммунитета; блокированию связывания антивирусных цитокинов с клеточными рецепторами; блокированию передачи внутриклеточных сигналов, что оказывает влияние на природу иммунного ответа.

Факторы неспецифического и специфического противовирусного иммунитета. Учение о противовирусном иммунитете является час­тным разделом современной иммунологии, которая занимается изучением механизмов защиты, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма путем распознавания и взаимодей­ствия с чуждым ему субстратом.

При вирусных инфекциях, как и при бактериальных, после пе- реболевания в организме формируется иммунитет различной на­пряженности и длительности. Следует отметить, что при попада­нии вируса в организме не всегда происходят иммунологические реакции. Этот вид невосприимчивости свойствен животным опре­деленного вида к определенному возбудителю инфекции и пере­дается из поколения в поколение, например лошади не болеют ящуром, крупный рогатый скот - сапом, собаки - чумой свиней и др. В основе механизмов такой невосприимчивости (врожденно­го иммунитета - видового, наследственного, генетического) к оп­ределенным возбудителям лежит отсутствие в клетках рецепторов и субстратов, необходимых для взаимодействия вирусов, наличие веществ, блокирующих репродукции вирусов. Последние не могут репродуцироваться в организме, и заболевание не происходит. Необходимо отметить, что у новорожденных во многих случаях видовая устойчивость отсутствует, например крольчата-сосуны и мышата чувствительны к заражению вирусом ящура.

Защитные приспособления, или факторы противовирусного иммунитета, подразделяют на неспецифические и специфичес­кие, которые разнообразны по своей природе и механизму дей­ствия (рис. 21).

Неспецифический противовирусный иммунитет. Создание имму­нитета обеспечивают факторы неспецифической защиты: 1) об­щие физиологические; 2) гуморальные; 3) клеточные.

Перечисленные факторы обеспечивают защиту микроорганиз­ма против вирусов на молекулярном, клеточном и организменном уровнях, которые неразрывно связаны между собой.

Общие физиологические факторы. Для проникно­вения в восприимчивые клетки и ткани вирусу необходимо пре­одолеть защитные барьеры.

Кожно-слизистые барьеры выдерживают первую атаку вирусов. Неповрежденные кожа и слизистая оболочка служат не только ме­ханической преградой, но и являются стерилизующим фактором.

Если вирусы преодолели кожные и слизистые барьеры, то на­чинается их массивное проникновение в ткани. В инфицирован­ный участок быстро прибывает огромная масса фагоцитов, и та­ким образом создается защитный вал вокруг воспалительного очага, при этом ограничивается распространение микробов в сосед­ние ткани и кровь.

В создании иммунитета участвуют и такие общефизиологичес­кие факторы, как температура тела и выделение вируса из орга­низма различными секрециями. При повышении температуры тела усиливаются процессы иммуногенеза, ускоряется обмен ве­ществ, усиливается продукция интерферона, что в совокупности способствует выздоровлению. Повышение температуры тела вы­зывает непосредственную инактивацию внеклеточного вируса и способствует подавлению репродукции внутри клетки, а также ус­коряет обменные процессы в клетках и в организме, что сопро­вождается снижением рН внеклеточной и внутриклеточной среды (состояние ацидоза). Кислая среда подавляет вирусы и, наоборот, благоприятно влияет на ингибиторы, содержащиеся в тканях и жидкостях организма.

В удалении вирусов из организма принимают участие и выдели­тельные системы. Вирусы уже через короткое время (10...30 мин) появляются в моче. В отличие от бактерий они способны прохо­дить через почечный фильтр. Способность выделяться с мочой до­казана для многих вирусов животных и человека - гриппа, кори, чумы, ящура и др.

Вирусы выделяются из организма не только почками, но и дру­гими выделительными системами со слюной (грипп, бешенство), секретами при респираторных заболеваниях, кишечником, пора­женными клетками, эритроцитами и др. Выделение вирусов в ок­ружающую среду с мочой и другими экскретами способствует бо­лее быстрому восстановлению относительного постоянства внут­ренней среды организма, нарушаемого вирусной инфекцией.

Гуморальные факторы. Неспецифическую защиту орга­низма обеспечивают пропердин, ингибиторы в сыворотке крови, гормоны.

Пропердин (гамма-глобулин) содержится в нормальной сыво­ротке крови и принимает участие в нейтрализации вирусов. Ак­тивность проявляется за счет не самого пропердина, а системы пропердина (комплемента и двухвалентных ионов магния).

Ингибиторы - это неспецифические противовирусные веще­ства белковой природы, которые присутствуют в нормальной сы­воротке крови, секретах эпителия слизистых оболочек дыхатель­ного и пищеварительного трактов, в экстрактах органов и тка­ней. Они обладают способностью подавлять активность вирусов внечувствительной клетки: при нахождении вируса в крови и жид­костях. Ингибиторы подразделяют на термолабильные (теряют свою активность при прогревании сыворотки крови при 60...62 °С в течение 1 ч) и термостабильные (выдерживают нагревание до 100 °С). Ингибиторы обладают универсальной вируснейтрализую- щей и антигенагглютинирующей активностью в отношении мно­гих вирусов.

Помимо сывороточных ингибиторов различают ингибиторы тканей, секретов и экстрактов. Такие ингибиторы оказались ак­тивными в отношении многих вирусов. Например, секреторные ингибиторы респираторного тракта обладают антигемагглютини- рующей и вируснейтрализующей активностью.

Механизм действия ингибиторов заключается в соединении их с вирусами, вызывая нейтрализацию вирусных рецепторов, что выражается в понижении их физико-химических адсорбционных свойств. В результате вирусы теряют способность адсорбироваться на поверхности чувствительных клеток и проникать в них; вирус­ные частицы отторгаются с поверхности чувствительных клеток.

Защитная функция ингибиторов так же, как и антител, зависит от природы вируса и его количества, от активности самих ингиби­торов. На активности ингибиторов сказываются индивидуальные и возрастные особенности и др. При низком содержании ингиби­торов (у молоды^ организмов) вирус может освобождаться и вос­станавливать свою активность. При большом содержании ингиби­торов (с возрастом количество их увеличивается) и высоком их титре вирус нейтрализуется и становится объектом воздействия других иммунологических факторов.

Гормоны могут опосредованно влиять на резистентность к ви­русным агентам. Например, большие дозы кортизона снижают, а малые дозы, наоборот, повышают защитные функции организма.

На проникшие же в клетки вирусы действуют так называемые киллеры , представляющие собой клетки крови (малые лимфоци­ты). Естественные киллеры окружают клетки собственного орга­низма, пораженные любым вирусом, и с помощью ферментов раз­рушают клетку вместе с вирусом.

Клеточные факторы. В неспецифическом противови­русном иммунитете участвуют фагоцитирующие клетки (микро- и макрофаги).

Макрофаги - это полиморфная группа клеток, активно фаго­цитирующих чужеродный материал, попавший в кровоток: моно­циты крови, клетки костного мозга, купферовские клетки печени, гистиоциты, макрофаги селезенки, лимфатических узлов и сероз­ных полостей. Макрофаги принимают активное участие в процес­се антителообразования, вступая в кооперацию с Т- и В-клетками (лимфоцитами). Т-лимфоциты - это тимусзависимые иммуноциты. В-лимфоциты - это клетки, происходящие из клеток предше­ственников костного мозга, которые мигрируют в определенные участки лимфатических узлов и селезенки. Большинство В-клеток локализовано в лимфоидных тканях, другая их часть может цирку­лировать с лимфой и кровью.

Фагоцитозу возбудителей макрофагами способствуют специ­фические антитела, оказывающие опсонирующие и агглютиниру­ющие действия на вирусы. Кроме того, фагоциты являются проду­центами антител и интерферона.

Роль лейкоцитов в противовирусном иммунитете малоэффек­тивна (незначительна). Вирусы адсорбируются на лейкоцитах и поглощаются ими, но последующего разрушения их в клетках не происходит: весь процесс останавливается на стадии незавершен­ного фагоцитоза. Попытки в экспериментальных условиях пере­вести незавершенный фагоцитоз в завершенный не дали положи­тельных результатов. Неспособность макрофагами переваривать вирусы - одна из основных особенностей механизма противови­русного и противобактериального иммунитета. Однако в противо­вирусном иммунитете фагоцитозу не отводится существенная роль.

Если вирус преодолевает действие гуморальных факторов им­мунитета (антител и ингибиторов) и проникает в чувствительную клетку, то с этого момента начинается внутриклеточное развитие возбудителя и инфекции, вызванной им. Однако проникновение вируса в клетку не всегда сопровождается его внутриклеточным развитием. Клетка остается морфологически не измененной, дест­руктивные процессы в ней не происходят и она приобретает ус­тойчивость к повторным заражениям другими вирусами.

Подавление процесса репродукции одного вируса другим в жи­вых клетках называется вирусной интерференцией. Материальной ос­новой интерференции служит особое вещество - интерферон, образующийся клеткой в ответ на проникновение в нее вируса. Он обладает антивирусной, антипролиферативной и имунномо- дулирующей активностью. По химической природе интерферон (интерфероны) представляет собой гликопротеид (белок) с моле­кулярной массой 20...30 кДа. Интерферон инактивируется при за­мораживании и оттаивании, при нагревании до 60 °С в течение 1 ч и при 100 °С в течение 5 мин, при облучении ультрафиолетовым излучением, разрушается трипсином и пепсином. На него не дей­ствуют рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза, специфические им­мунные сыворотки. Он не обладает токсичностью и антигеннос- тью; его активность проявляется как в кислой, так и в щелочной среде (рН 2,0... 10,0).

В организме интерферон обнаруживают через 1...2 ч после вве­дения вируса; максимальный уровень - через 4...8 ч. Индуктора­ми интерферона являются вирусы живые и инактивированные, синтетические полинуклеотиды и бактерии, их эндотоксины.

Интерферон содержится в крови, моче, спинномозговой жид­кости, смывах носоглотки, в различных органах (почки, легкие и др.) и тканях организма. Его продуцируют практически все клетки организма, но наиболее активно клетки РЭС (особенно селезен­ки) и лейкоциты (макрофаги и лимфоциты). Образование интер­ферона в клетке обусловлено двумя моментами: устойчивостью клетки к вирусу и степенью вирулентности вируса. Если клетка устойчива к вирусу и вирус маловирулентный, то в клетке начина­ется синтез интерферона. Интерферон подавляет синтез вирусных нуклеаз и активирует синтез другого клеточного белка, обладаю­щего антивирусной активностью. Причем местами такого дей­ствия интерферона могут быть вирусная информационная РНК или клеточные рибосомы. Но если клетка чувствительна к вирусу и последний достаточно вирулентен, то клетка синтезирует вирус­ные компоненты; начинается репродукция вирусных частиц.

Интерферон обладает выраженной видовой специфичностью, т. е. он, образованный клетками одного вида животного, более эф­фективно защищает животных этого же вида, независимо от того, каким вирусом он был индуцирован.

В отличие от антител интерферон обладает широким спектром антивирусного действия; предохраняет клетки от заражения не только гомологичным вирусом, но и гетерологичными вирусами.

Интерферон адсорбируется другими клетками, и по мере на­ступления адсорбции развивается устойчивость клеток к зараже­нию вирусом. Он не инактивирует внеклеточный вирус ин витро, что подтверждается сохранением инфекционности последнегопосле смешивания его с интерфероном, а также препятствует ад­сорбции вируса клеткой и лишь с наступлением интерференции предотвращает накопление вируса в клетке и развитие цитопати- ческого эффекта. При латентных инфекциях наступает равнове­сие между продукцией клетками вируса и интерферона. Внешне такие клетки не отличаются от здоровых.

Таким образом, антивирусное действие интерферона сводится в конечном счете к превращению инфицированной клетки в сис­тему, в которой репродукция вируса либо невозможна, либо по­давлена.

Специфический противовирусный иммунитет. Специфическая за­щита животных от вирусов осуществляется иммунной системой, которая обладает уникальной способностью распознавать множе­ство разнообразных агентов (микроорганизмы, в том числе и ви­русы, токсины и др.) - антигенов и вырабатывать в ответ на это распознавание специфические антитела и сенсибилизированные лимфоциты.

Иммунные механизмы обеспечивают: 1) гуморальные факторы; 2) клеточные факторы. Как известно, вирусы для макроорганизма представляют собой чрезвычайные раздражители, т. е. антигены. Антигенность их связана с белками, входящими в состав оболочек. У вирусов различают два типа антигенов: S - внутренний и Vi - внешний. Позже начинают развиваться специфические факторы, представляющие заключительный и наиболее мощный эшелон за­щиты организма, а именно гуморальный и клеточный факторы.

Доказано, что гуморальные факторы при вирусных ин­фекциях составляют основу противовирусного иммунитета. При вирусных инфекциях образуются вируснейтрализующие, компле- ментсвязывающие и преципитирующие антитела.

Специфические противовирусные антитела вырабатываются на рибосомах плазматических клеток - в лимфоцитах при тесном взаимодействии их с Т-лимфоцитами и макрофагами. Противови­русные антитела образуются в тех же клетках, что и противобакте- риальные, и механизм этого процесса один и тот же. Отличие со­ставляет то, что к некоторым вирусам антитела образуются очень быстро - на 2...3-й сутки после заражения организма, например при гриппе. Противовирусные антитела связаны с глобулиновой фракцией сывороточных белков (Ig): А, М, G, Е, D. Наибольшее значение имеют IgG, IgA и IgM, в то время как защитная функция IgD и IgE сравнительно невелика, a IgE связывают с возникнове­нием аллергии.

Роль антител в противовирусном иммунитете высока. Суще­ствует прямая зависимость между восприимчивостью организма и концентрацией антител в крови. Доказано, что формирование им­мунитета при вирусных инфекциях зависит от сроков появления антител; степень напряженности иммунитета возрастает по мере повышения уровня антител. Действие специфических противови-русных антител направлено непосредственно на вирусную части­цу или ее отдельные компоненты (Vi- и S-антигены), а не на клетки.

Формы взаимодействия антител. В основе первичного взаимо­действия антител с гомологичным вирусом лежит процесс специ­фической адсорбции: молекула антитела присоединяется к повер­хности вирусной частицы, изменяет ее физико-химические свой­ства. В результате вирус становится неспособным соединяться с рецепторами чувствительной клетки и проникать в нее.

Принято считать, что одна вирусная частица может нейтрали­зоваться одной молекулой антитела (хотя вирус может обладать несколькими адсорбционными связями). Если количество анти­тел, вошедших в комплекс вирус-антитело, невелико, то проис­ходит нейтрализация антителами лишь одной адсорбционной поверхности вируса, а другой, свободной стороной вирус может связываться с восприимчивой клеткой и инфицировать ее. Следо­вательно, антитела прежде всего разрывают контакт между виру­сом и восприимчивой клеткой, препятствуя начальной фазе ви­русных инфекций.

Нейтрализация вируса антителами представляет подвижный процесс, который зависит от массы, количества этих двух реаги­рующих систем, а также от ионной концентрации солей, темпе­ратуры и других факторов, влияющих на взаимодействие вируса и антитела. При избытке антител инактивация вируса может быть полной. Скорость иммунологической реакции зависит от концентрации антител и времени их воздействия на вирус. В тече­ние начального периода комплекс вирус-антитело непрочный и процесс может быть обратимым. С течением времени связь стано­вится прочной и выделить из комплекса вирус невозможно. Однако различные вирусы дают неодинаково стойкие комплексы с антите­лами, что, по-видимому, зависит от сложности структуры и виру­лентности вирусных частиц. Необходимо отметить, что действие специфических противовирусных антител направлено на инактива­цию (нейтрализацию) вирусов, находящихся только вне клетки в экстрацеллюлярной среде. И это действие осуществляется на моле­кулярном уровне на трех линиях защиты: в местах входных ворот вирусов, на пути продвижения их к восприимчивым клеткам и на самой территории клеток с вирусами, находящимися в клетках, хотя до сих пор обоснованных доказательств этого не имеется.

Противовирусные антитела способны вступать в реакцию с ви­русом, уже адсорбированным на поверхности клеток. При этом они вызывают нейтрализацию гемагглютинирующих свойств ви­руса, в результате чего происходит отторжение вирусных частиц с поверхности клетки.

Антитела могут изменить развитие инфекции путем воздей­ствия на чувствительные к вирусам клетки. Это доказано в резуль­тате применения иммунных сывороток при различных вирусныхинфекциях (клещевом энцефалите, гриппе, кори, полиомиелите обезьян и др.)- Введение иммунных сывороток в ранние сроки за­болевания оказывает положительный лечебный эффект. В этом случае они блокируют уже пораженные вирусом клетки, которые остаются в первичном очаге. В результате этого предотвращается распространение патологического процесса. Структуры и функ­ции пораженных вирусом клеток антитела не восстанавливают.

Огромную роль в противовирусном иммунитете играют клеточ­ные факторы, в основном лимфоциты: Т-лимфоциты формиру­ются из незрелых стволовых клеток в тимусе, В-лимфоциты - в фабрициевой сумке. Т-лимфоциты первыми распознают чужерод­ный антиген в организме, вырабатывают особые вещества (медиа­торы), которые активизируют моноциты и В-лимфоциты, убива­ют клетки с адсорбированными на них вирусами (или другими ан­тигенами), вырабатывают интерферон и др. В-лимфоциты под действием переработанного моноцитами антигена и медиаторов превращаются в плазмоциты, вырабатывающие специфические антитела. Некоторые формы Т-лимфоцитов (киллеры, супрессо- ры, хелпер) и В-лимфоциты вместе с моноцитами образуют мощ­ный клеточный фактор защиты организма от вирусов.

Таким образом, противовирусный иммунитет, как и иммунитет против других инфекционных агентов, - это комплекс защитных факторов, направленных на сохранение и восстановление посто­янства внутренней среды организма в целом, гомеостаза клеток в частности. Вместе с тем противовирусный иммунитет имеет и присущее ему своеобразие, заключающееся прежде всего в том, что в нем главенствуют процессы, происходящие на клеточном и молекулярном уровнях.

Похожая информация.

Особенности противовирусного иммунитета

• 1. Противовирусный иммунитет связан с своеобразными защитными механизмами, т.к. вирусы не способны развиваться и размножаться в неживой клетке. Защитное приспособление организма направлено на 2 формы существования вируса. На внеклеточный вирусные неспецифические и специфические факторы иммунитета, на внутриклеточную форму - процесс фагоцитоза. При вирусных инфекциях он всегда незавершенный, интерферон оказывает экзогенное действие на внеклеточную форму, вирусы теряют способность адсорбции, эндогенный интерферон синтезируется в клетках в ответ на вирусный АГ.
• 2. Средства и методы воздействия на вирусы может быть эффективными только на определенных стадиях существования вируса, что ярче всего проявляется при лечении больных иммунными препаратами, т.к. АТ не способны проникнуть внутрь клеток.
• 3. Противовирусный иммунитет является более продолжительным по сравнению с бактериальным, а при отдельных вирусных инфекциях он пожизненный (чума КРС, собак, катаральная лихорадка овец, оспа).

Роль лимфоидных клеток в противовирусном иммунитете (характеристика Т и В лимфоцитов)

Т-лимфоциты. Тимусзависимые лимфоциты образуются из стволовых клеток кроветворной ткани. Предшественники Т-лимфоцитов поступают в тимус, претерпевают в нем дифференцировку и выходят уже в виде клеток с различными функциями, несущих на себе характерные маркеры. Различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов в зависимости от биологических свойств.

Т-хелперы (помощники) относятся к категории регуляторных вспомогательных клеток. Стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов и дифференцировку в антителообразующие клетки (плазматические клетки). Установлено, что ответ В-лимфоцитов на воздействие большинства белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-хелперов, которая осуществляется двумя способами. В первом случае требуется прямое воздействие хелперной Т-клетки и реагирующей В-клетки. Полагают, что Т-клетка распознает детерминанты антигенной молекулы которая уже зафиксирована на В-клетке рецепторами клеток: Во втором случае хелперная функция Т-клеток в активации В-лимфоцитов может осуществляться также путем образования растворимых неспецифических хелперных факторов -- лимфокинов (цитокинов).

Т-киллеры (убийцы) выполняют эффекторные функции, осуществляя клеточные формы иммунного ответа. Они распознают и лизируют клетки, на поверхности которых имеются чужеродные для данного организма антигены (опухолевые, вирусные и гистосовместимости). Пролиферация и диференцировка Т-киллеров происходит с участием Т-хелперов действие которых осуществляется в основном с помощью растворимых факторов, в частности интерлеикина. Установлено, Т-киллеры осуществляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

Т-у с и л и т е л и активизируют иммунный ответ в рамках Т-подсистемы иммунитета, а Т-хелперы обеспечивают возможность его развития в В-звене иммунитета в ответ на тимусзависимые антигены.

Т-супрессоры (подавляющие) обеспечивают внутреннюю саморегуляцию системы иммунитета двумя способами: клетки супрессоры ограничивают иммунный ответ на антигены; предотвращают развитие аутоиммунных реакций. Т-сулрессоры тормозят выработку антител, развитие гиперчувствительности замедленного типа; формирование Т-киллеров обеспечивает становление поддержание иммунологической толерантности.

Т-клетки иммунной памяти обеспечивают иммунный ответ вторичного типа в случае повторного контакта организма с данным антигеном. На мембранах Т-клеток обнаружены антигенсвязывающие рецепторы и Fe-рецепторы, IgA или IgM. Нулевые лимфоциты не имеют отличительных марке ров Т - и В-лимфоцитов. Они способны осуществлять антитело зависимый, не требующий присутствия комплемента, лизис клеток-мишеней при наличии специфических против данных клеток антител. К-лимфоциты являются разновидностью нулевых лимфоцитов. Для них клетками-мишенями являются опухолевые клетки, измененные вирусами Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, эритроциты.

В-лимфоциты. Как и Т-лимфоциты, образуются из стоволовых клеток кроветворной ткани. Предшественники В-лимфоцитов в сумке Фабрициуса претерпевают дифференцировку и затем мигрируют в лимфатические узлы и селезенку, где и выполняют свои специфические функции.

Установлено наличие двух классов В-клеток: В-эффекторы и В-регуляторы. Эффекторными клетками В-лимфоцитов являются антителообразующие клетки (плазматические), синтезирующие антитела одной специфичности, т. е. против одной антигенной детерминанты. В-регуляторы, в свою очередь, делятся на супрессоры и усилители (амплифайеры). Функция регуляторов заключается в выделении медиаторов, угнетающих продукцию ДНК в Т- и В-лимфоцитах только в пределах костного мозга, а также усиление В-эффекторов. В-лимфоциты крупнее Т-лимфоцитов (соответственно 8 и 5 мкм). Благодаря электронной микроскопии выяснено, что поверхность В-лимфоцитов покрыта многочисленными ворсинками и складчатая, а поверхность Т-лимфоцитов гладкая.

Вирусы запускают противовирусный иммунитет – клеточный Т-лифоциты (цитотоксические СД8)

Также при поподании вирусов выделяется интерферон, продуцируется клетками в которые попал вирус, это противовирусный белок который защищает клетку от попадания в нее другого вируса.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т. е.

явления, когда животные или культуры клеток, инфициро­ванные одним вирусом, становились нечувс­твительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладаю­щим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединитель­ной ткани

Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании виру­сами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интер­ферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размноже­ние) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со спе­циальными рецепторами клеток и оказыва­ет влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Применение интерферона . Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или пос­тупать в организм извне. Поэтому его использу­ют с профилактической целью при многих ви­русных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепати­ты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др

Особенности противовирусного иммунитета, гуморальные и патофизиологические механизмы. Ингибиторы, природа и свойства, Имунная система организма человка. Иммунокомпетентные клетки, их основные функции. Понятие о межклеточной кооперации и ее роли в иммуногенезе.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, ин­фицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лим­фоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействую­щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Проти­вовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифическо­го иммунитета - сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организ­ма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клет­ках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрес­сию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена сек­реторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст­вуют их адгезии на эпителиоцитах.

Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это спе­циализированная, анатомически обособленная ткань, разбросан­ная по всему организму в виде различных лимфоидных образо­ваний. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (группо­вые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, минда­лины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образо­вания, разбросанные по всему организму), а также циркулиру­ющие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфо­цитов, находящихся между этими клетками. Основными функ­циональными клетками иммунной системы являются лимфоци­ты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуля­ции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме дос­тигает 10 12 , а общая масса лимфоидной ткани составляет при­мерно 1-2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Кооперация иммунокомпетентных клеток . Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаше подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в печение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.

Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.

Иммунокомпетентные клетки - клетки, способные специфически распознавать антиген и отвечать на него иммунной реакцией. Такими клетками являются Т- и В-Л, которые под влиянием чужеродных агентов дифференцируются в сенсибилизированный лимфоцит и плазматическую клетку.

Т-лимфоциты – это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников. Т-лимфоциты разделяются на две субпопуляции: иммунорегуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа выполняют Т-хелперы. Эффекторную функцияю осуществляют Т-киллеры и естественные киллеры. В орагнизме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа, определяют силу и продолжительность иммунной реакции.

B-лимфоциты – преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки. Зрелые В-лимфоциты и их потомки – плазматические клетки являются антителопродуцентами. Их основными продуктами являются иммуноглобулины. В-лимфоциты участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.

Макрофаги - клетки соединительной ткани, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков клеток и других чужеродных для организма частиц.

2.15 Антигены: определение, основные свойства. Антиге­ны бактериальной клетки.

Антиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознаётся его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Антигены обладают рядом характерных свойств: антигенностью, специфичностью и иммуногенностью.

Антигенность . Под антигенностью понимают потенциаль­ную способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов). Иными словами, антиген дол­жен выступать специфическим раздражителем по отношению к иммунокомпетентным клет­кам. При этом взаимодействие компоненты иммунной системы происходит не со всей молекулой одновременно, а только с ее не­большим участком, который получил название «антигенная детерминанта», или «эпитоп».

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как имму-нокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

Иммуногенность - потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы: 1. Молекулярные особенности антигена; 2. Клиренс антигена в организме; 3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Важна также оптическая изомерия аминокислот, составляющих молекулу белка. Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость иммуногенности антигена от способа его введения. На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ.

Третья группа объединяет факторы , опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы.

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа - необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов антигенреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом.

Антиге­ны бактериальной клетки. В структуре бактериальной клетки разли­чают жгутиковые, соматические, капсульные и некоторые другие антигены. Жгутиковые, или Н-антигены, локализуют­ся в локомоторном аппарате бактерий - их жгутиках. Они представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При на­гревании флагеллин денатурирует, и Н-антиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген.

Соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу со­ставляют ЛПС. О-антиген проявляет термос­табильные свойства - он не разрушается при длительном кипячении. Однако соматичес­кий антиген подвержен действию альдегидов (например, формалина) и спиртов, которые нарушают его структуру.

Капсулъные, или К-антигены, располагаются на поверхности клеточной стенки. Встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты). В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из по­липептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В, и L. Наибольшая термостабильность ха­рактерна для типа А, он не денатурирует даже при длительном кипячении. Тип В выдержи­вает непродолжительное нагревание (около 1 часа) до 60 "С. Тип L быстро разрушается при этой температуре. Поэтому частичное удале­ние К-антигена возможно путем длительного кипячения бактериальной культуры.

На поверхности возбудителя брюшного ти­фа и других энтеробактерий, которые облада­ют высокой вирулентностью, можно обнару­жить особый вариант капсульного антигена. Он получил название антигена вирулентнос­ти, или Vi-антигена. Обнаружение этого ан­тигена или специфичных к нему антител име­ет большое диагностическое значение.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и некоторые другие белки, которые секретируются бактериями в окружающую среду (на­пример, туберкулин). При взаимодействии со специфическими антителами токсины, фер­менты и другие биологически активные моле­кулы бактериального происхождения теряют свою активность. Столбнячный, дифтерий­ный и ботулинический токсины относятся к числу сильных полноценных антигенов, поэ­тому их используют для получения анатокси­нов для вакцинации людей.

В антигенном составе некоторых бактерий выделяется группа антигенов с сильно выра­женной иммуногенностью, чья биологическая активность играет ключевую роль в формиро­вании патогенности возбудителя. Связывание таких антигенов специфическими антителами практически полностью инактивирует виру­лентные свойства микроорганизма и обеспечи­вает иммунитет к нему. Описываемые антиге­ны получили название протективных . Впервые протективный антиген был обнаружен в гнойном отделяемом карбункула, вызванного ба­циллой сибирской язвы. Это вещество являет­ся субъединицей белкового токсина, которая ответственна за активацию других, собственно вирулентных субъединиц - так называемого отечного и летального факторов

2.16 Иммуноглобулины, структура и функции.

Природа иммуноглобулинов. В ответ на введение антигена иммунная систе­ма вырабатывает антитела - белки, способные специфически со­единяться с антигеном, вызвавшим их образование, и таким образом участвовать в иммунологических реакциях. Относятся ан­титела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электричес­ком поле фракции белков сыворотки крови. В организме γ-глобулины вырабатываются особыми клетками - плазмоцитами. γ-глобулины, несущие функции антител, получили название иммуноглобули­нов и обозначаются символом Ig. Следовательно, антитела - это иммуноглобулины , вырабатываемые в ответ на введение анти­гена и способные специфически взаимодействовать с этим же антигеном.

Структура антител. Белки иммуноглобулинов по химическому составу относятся к гликопротеидам, так как состоят из проте­ина и Сахаров; построены из 18 аминокислот. Имеют видовые отличия, связанные главным образом с набором аминокислот. Их молекулы имеют цилиндрическую форму, они видны в электронном микроскопе. До 80 % иммуноглобулинов имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кисло­там, щелочам, нагреванию до 60 °С. Выделить иммуноглобули­ны из сыворотки крови можно физическими и химическими ме­тодами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммуно­биологических препаратов.

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулины М, G, А имеют под­классы. Например, IgG имеет четыре подкласса (IgG, IgG 2 , IgG 3 , IgG 4). Все классы и подклассы различаются по аминокис­лотной последовательности.

Молекулы иммуноглобулинов всех пяти классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н и двух одинаковых легких цепей - L, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, A, E, D, разли­чают пять типов тяжелых цепей: μ (мю), γ (гамма), α (альфа), ε (эпсилон) и Δ (дельта), различающихся по антигенности. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: κ (каппа) и λ (ламбда); L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичны­ми, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (κ или λ). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная - V область, в которой последовательность амино­кислот непостоянна, и константная - С область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH 2 - и СООН-концевые группы.

При обработке γ -глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолитическим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два не кристаллизующихся, содержащих детерминантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами I и II и один кристаллизующий Fc-фрагмент. FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соеди­ненными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру.

Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно свя­занные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи - по 2.

Активные центры, или детерминанты, которые формиру­ются в V-областях, занимают примерно 2 % поверхности мо­лекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две де­терминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может свя­зать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двух­валентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG. Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молеку­лы.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные - несколько позже.